Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул

Липосомы — микроскопические фосфолипидные везикулы, образованные одной или несколькими бислойны-ми мембранами, — вызывают большой интерес как транспортное средство для доставки химиопрепаратов (антибиотиков, цитостатиков, фотосенсибилизаторов), белков, пептидов, ДНК, антисмысловых оли гону клеотидов. Присоединение к поверхности липосом лигандов, способных специфически связываться с антигенами или рецепторами на поверхности клетки, обеспечивает направленный транспорт липосом к клетке-мишени. Выбор лиганда зависит от антигена/рецептора, экспрессированного на поверхности клетки, куда необходимо доставить липосомы.

 

ВВЕДЕНИЕ 

Первоначально липосомы использовались как модельные системы биологических мембран для научных исследований. Фосфолипиды и другие амфифильные молекулы способны самостоятельно формировать бислойные липидные мембраны (БЛМ), отделяющие внутреннее пространство липосомы от внешней среды. БЛМ по многим параметрам сходны с клеточными мембранами, что дает возможность использовать их в качестве моделей для изучения структуры и функций последних, а также внутримембранного белок-липидного взаимодействия. На сегодняшний день липосомы широко используются как транспортное средство для доставки множества биологически активных молекул, таких как ДНК, олигонуклеотиды, белки, пептиды и различные лекарственные препараты (антибиотики, цитостатики и др.).

Липосомальные системы доставки широко применяются в противоопухолевой терапии, т. к. способствуют повышению терапевтического эффекта и снижению токсичности лекарственного препарата по сравнению с его свободной формой. В настоящее время ряд липосомальных препаратов успешно применяется в клинике (табл. 1). Первоначальный успех, достигнутый в работе с липосомальными формами многих лекарственных препаратов, послужил толчком для дальнейших клинических исследований. Так, например, результатом применения противоопухолевого препарата доксорубицина, включенного в пэгилированные липосомы, для лечения больных метастатическим раком молочной железы стало увеличение продолжительности жизни [13; 30; 40]. Положительные результаты были получены при комбинированной терапии, состоящей из доксила и цисплатина [29], мице-та и паклитаксела [48] или келикса и карбоплатина [10]. Клинические исследования показали впечатляющий результат при терапии кожной Т-клеточной лим-фомы [57] и саркомы [49] доксорубицином в изоли­рованных липосомах в сравнении со свободным препаратом. 

 

ЭВОЛЮЦИЯ МЕТОДА ЛИПОСОМАЛЬ-НОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Пассивный транспорт (ненаправленные липосомы) Первое поколение липосом, так называемые классические липосомы, имело один существенный недостаток — быстрый захват и удаление из кровотока ли-посомальных препаратов клетками ретикулоэндотели-альной системы, что затрудняло доставку препаратов к опухоли. Классические липосомы, к поверхности которых были присоединены антитела, обладали аналогичным недостатком. Для увеличения времени циркуляции липосом в кровотоке было предложено покрыть поверхность липосом инертными биосовместимыми полимерами, такими как полиэтиленгликоль (ПЭГ), которые формируют защитный слой и препятствуют распознаванию белками плазмы крови (опсонинами) и, следовательно, дальнейшему клиренсу [22].

Включение противоопухолевых препаратов в пространственно

стабилизированные липосомы увеличивает их накопление в тканях с повышенной проницаемостью сосудов. Наличие прерывистого эндотелия и другие капиллярные аномалии, найденные в сосудистой сети опухоли во время неоангиогенеза, способствуют проникновению липосом во внутритканевое пространство солидных опухолей и их накоплению, где они действуют как система, непрерывно высвобождающая лекарственный препарат [59]. Это явление получило название эффект повышенной проницаемости сосудов (EPR-effect) [31]. В последнее время пространственно стабилизированные липосомы подробно изучаются и широко используются в биомедицинских исследованиях in vitro и in vivo; они нашли также применение в клинической практике [10; 13; 30; 29; 40; 48; 49; 57].

Важным свойством защитных полимеров является их гибкость, которая позволяет относительно небольшому количеству присоединенных молекул создавать непроницаемый слой на липосомальной поверхности. Несмотря на то что ПЭГ по-прежнему остается лидером среди защитных полимеров, продолжаются попытки найти другие соединения, которые могли бы быть использованы для получения пространственно стабилизированных липосом. Описано приготовление пространственно стабилизированных липосом с применением поли[К-(2-гидроксипропил)метакриламида] [56], поли-Ы-винилпирролидонов [53], биорасщепляе-мых полимер-липидных конъюгатов [39] и поливинилового спирта [50].

Роль липосом в противоопухолевой терапии не ограничивается доставкой лекарственных препаратов. Известно, что липосомы также могут быть использованы в борозахватывающей терапии (boron neutron capture therapy — BNCT) для селективной доставки терапевтических количеств атомов 10В в опухолевые клетки [25].

Активный транспорт (направленные липосомы) Несмотря на достигнутые результаты в использовании ненаправленных липосомальных систем доставки лекарственных препаратов, были проведены исследования с целью повышения эффективности и селективности действия липосомальных противоопухолевых препаратов посредством лиганд-опосредованного транспорта липосом. Это достигается присоединением направляющих векторных молекул к поверхности липосом. Лиганды способствуют селективному связыванию с опухолеассоциированными антигенами или рецепторами и доставке лекарственных препаратов непосредственно к месту их назначения. В качестве векторных молекул могут выступать, например, моно-клональные антитела (МкА) или их фрагменты (Fab'-фрагменты МкА), пептиды, лиганды к специфическим рецепторам на поверхности клеток-мишеней и др.

Первые эксперименты были осуществлены посредством простой иммобилизации антитела и ПЭГ на поверхности одной и той же липосомы. Однако выяснилось, что защитный полимер может создавать пространственные препятствия для специфического свя-зывания антител с клеткой-мишенью plj. Для достижения большей избирательности пэгилированных ли-посом было решено присоединять векторную молекулу к дистальному концу ПЭГ, чтобы лиганд находился снаружи плотной щетки полимера. В настоящее время используются различные современные технологии для присоединения лиганда к дистальному концу активированного ПЭГ-липидного конъюгата, встроенного в липосомы [1; 3]. Липосомы, к поверхности которых присоединены МкА или Fab'-фрагменты МкА, назвали иммунолипосомами. Большинство принципов, применимых для иммунолипосом, также может быть использовано для липосом, модифицированных другими лигандами. С помощью направленных липосом могут быть селективно

доставлены не только противоопухолевые низкомолекулярные препараты, но и макромолекулы, включая белки, пептиды, антисмысловые оли-гонуклеотиды и ДНК.

ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПОВЕРХНОСТИ ЛИПОСОМ

Для получения пространственно стабилизированных липосом, способных избирательно связываться с антигеном или рецептором на поверхности клеток-мишеней, необходимо ковалентно присоединить к их поверхности полимеры для защиты от действия ретику-лоэндотелиальной системы и специфические лиганды для направленной доставки липосом к клеткам — белки, пептиды и другие молекулы. Методика присоединения основана на трех реакциях, которые являются достаточно эффективными и избирательными: 1) реакция между активированными карбоксильными группами и аминогруппами, в результате которой образуется амидная связь; 2) реакция между пиридилдитиола-ми и тиолами, в результате чего образуются дисульфидные связи; 3) реакция между малеимидны-ми производными и тиолами, в результате которой формируются тиоэфирные связи [12]. Существуют и другие подходы, например образование карбаматной связи посредством реакции между п-нитрофенилкар-бонильной и аминогруппой [52]. Кроме того, для присоединения лигандов к липосомальной поверхности используется метод нековалентного связывания — через образование комплекса биотин — авидин/стрепта-видин [12; 47].

 

ЛИГАНДЫ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА ЛИПОСОМ

Антиген-опосредованный транспорт липосом (направленный транспорт липосом с помощью мо-ноклональных антител или Fab'-фрагментов мо-ноклональных антител)

Моноклопальные антитела или Fab'-фрагменты моноклональных антител часто используются для направленной терапии, в т. ч. для направленного транспорта липосом. Несмотря на то что первоначальные исследования были направлены на применение целых молекул антител в качестве направляющего вектора, в последнее время все большее внимание уделяется

Fab'-фрагментам как векторам, обладающим пониженной иммуногенностью и улучшенными фармако-кинетическими параметрами. Важным преимуществом использования этого класса лигандов является возможность выбора фрагмента антитела, обладающего наиболее высокой аффинностью к клетке-мишени. Анти-С034 моноклональные антитела My 10, направленные против антигена CD34, экспрессирован-ного на поверхности лимфоцитов при остром миело-идном лейкозе, были использованы для получения МуЮ-иммунолипосом [5; 38]. В экспериментах in vitro была доказана избирательная доставка доксору-бицина, включенного в МуЮ-иммунолипосомы [5]. Биотинилированные 0X26-иммунолипосомы (ОХ26-моноклональные антитела, направленные против трансферринового рецептора крысы) специфически связывались с трансферриновым рецептором клеток поперечнополосатых мышц в экспериментах in vitro [47]. Интересно, что для селективной доставки доксо-рубицина к опухолевым клеткам лекарственный препарат доксил был модифицирован моноклональными антителами 2С5 против нуклеосом [28]. Доксорубицин, как и большинство химиопрепара-тов, является низкомолекулярным соединением, способным проникать в клетку путем пассивной диффузии. Однако для достижения большего терапевтического эффекта при доставке лекарственного средства с помощью иммунолипосом необходима интернализа-ция антигена после связывания с антителом, как было показано, например, с клетками В-лимфомы и интер-нализующимися эпитопами (CD 19) [43]. Интересная концепция была разработана для доставки aHTH-HER-2-

иммунолипосом к опухолевым клеткам, на поверхности которых экспрессирован антиген HER-2 [41].

Было показано, что при лечении группы мышей BALB/c с ксенотрансплантатами человеческой лимфо-мы Беркитта (клеточная линия Namalwa) анти-С019(целые МкА)-иммунолипосомами, нагруженными доксорубицином, и анти-С019(РаЬ'-фрагменты МкА)-иммунолипосомами, нагруженными доксорубицином, терапевтический эффект во втором случае был выше вследствие более длительной циркуляции иммунолипосом в кровотоке [44]. Fab'-фрагменты и целые антитела, направленные против ганглиозида GD2, экс-прессированного на поверхности клеток нейробласто-мы, были ковалентно присоединены к пэгилирован-ным липосомам. Эффективность направленной доставки доксорубицина с помощью иммунолипосом была проверена в экспериментах in vitro на ООг+-клет-ках нейробластомы и in vivo на голых бестимусных мышах (Nude). Было показано полное ингибирование метастазов нейробластомы человека на модели голых бестимусных мышей при терапии Fab'-иммунолипо-сомами, нагруженными доксорубицином [42].

Рецептор-опосредованный транспорт липосом 

Фолат-опосредованный транспорт липосом Рецептор фолата (рецептор фолиевой кислоты, РФК) представляет собой присоединенный к глико-зилфосфатидилинозитолу гликопротеин, который свя-зывается с фолиевой кислотой и интернализует ее внутрь клетки путем рецептор-опосредованного эндо-цитоза. Фолатные рецепторы экспрессированы на опухолевых клетках при раке яичников, толстой кишки, молочной железы, легких, почечно-клеточной карциноме, метастазах эпителиальных опухолей в головной мозг и нейроэндокринной карциноме. Липосомы, модифицированные фолиевой кислотой, и нагруженные доксорубицином, проявили более высокий цитотокси-ческий эффект в экспериментах in vitro на РФК+-кле-точной линии по сравнению с ненаправленными липо-сомами, нагруженными тем же препаратом [8]. Было установлено, что возможна направленная доставка макромолекул, а также липосом в живые клетки с помощью РФК-опосредованного эндоцитоза, позволившая преодолеть множественную лекарственную устойчивость [И; 27]. Липосомный даунорубицин, так же как и до-ксорубицин, был доставлен в различные опухолевые клетки посредством фолиевой кислоты, при этом было показано увеличение цитотоксического эффекта [И]. Липосомы, модифицированные фолиевой кислотой, были предложены как транспортное средство для доставки антисмысловых олигонуклеотидов [23], а также генетического материала [15] в опухолевые клетки. Трансферрин-опосредованный транспорт липосом Рецептор-опосредованный эндоцитоз комплекса трансферринового рецептора и трансферрин-связанного железа — основной путь транспорта железа в клетку. Рецепторы трансферрина экспрессированы на поверхности множества опухолевых клеток, и поэтому антитела, направленные против трансферрина, так же как и сам трансферрин, являются популярными лигандами для транспорта липосом к опухолевым клеткам. Были проведены исследования по присоединению трансферрина к полиэтиленгликолю на поверхности пэгилированных липосом для доставки лекарственных препаратов в солидные опухоли [18]. Антитела против трансферрина [58] были использованы для доставки генетического материала в клетки посредством катионных липосом. Трансферрин-опосредованная доставка липосом также успешно применялась для доставки к клеткам головного мозга. Иммунолипосомы, содержащие ОХ26-моно-клональные антитела против трансферринового рецептора крысы, были использованы для доставки к эндоте-лиальным клеткам микрососудов мозга [16].

Интегрин-опосредованный транспорт липосом Известно, что рост опухоли сопровождается образованием новых кровеносных сосудов (ангиогенезом). На поверхности эндотелиальных клеток активированных сосудов среди прочих белков экспрессированы интегриновые рецепторы ау|3з и av|3s (табл. 2). Они обеспечивают адгезию эндотелиальных клеток к внеклеточному матриксу через последовательность Arg-Gly-Asp (ROD).

Несколько матриксных белков, содержащих RGD-последовательность, играют критическую роль в ан-гиогенезе и, следовательно, являются потенциальной мишенью для терапии, направленной на предотвращение образования новых сосудов.

Присоединение RGD-пептида к пэгилированным липосомам привело к увеличению связывания этих липосом с эндотелиальными клетками пупочной вены человека [46]. С целью предотвращения агрегации тромбоцитов было предложено использовать RGD-ли-посомы для доставки антикоагулянтов или антитромбо-цитарных фармацевтических средств к активированным тромбоцитам. Гипотеза была подтверждена экспериментально, вследствие чего RGD-липосомы могут применяться для избирательной доставки в сердечнососудистую систему [24]. Кроме того, пэгилированные липосомы, нагруженные доксорубицином, были селективно доставлены посредством RGD-пептида к интег-риновым рецепторам эндотелиальных клеток сосудов опухоли. Было показано увеличение противоопухолевой эффективности доксорубицина, включенного в RGD-ПЭГ-липосомы, по сравнению с тем же препаратом, включенным в ненаправленные липосомы, на модели карциномы кишечника линии С26 мыши [44]. Аналогично этому ангиогенный пептид был использован для направленной доставки нагруженных лекарственным препаратом липосом к эндотелию сосудов при экспериментальном лечении опухолей у мышей [2]. Другие лиганды

Поиск новых лигандов для направленного транспорта липосом сфокусирован на изучении специфических рецепторов и белков-ферментов, синтезируемых в клетках-мишенях (особенно опухолевых клетках). Присоединение ATWLPPR-пептида, обладающего сродством к VEGF-рецептору, к пэгилированным липосомам привело к увеличению их связывания с эндотелиальными клетками пупочной вены человека [19]. APRPG-пептид, способный специфически связываться с рецепторами эндотелиальных клеток активированных сосудов, конъюгировали с пэгилированными липосомами для доставки модифицированного бензо-порфирина при фотодинамической терапии [17]. NGR-пептид (Asn-Gly-Arg) — лиганд аминопептидазы N (CD 13) — был использован для направленной доставки липосомального доксорубицина в сосуды опухоли. Кроме того, циклический пептид CNGRCG, конъюги-рованный с цитокином TNF-a, способствовал направленному транспорту последнего в сосуды опухоли [6]. Липосомы, к поверхности которых были присоединены МкА С225, направленные против pe4enTopaEGF/EGFvlll, были селективно доставлены к различным опухолевым клеткам, на поверхности которых экспрессирован EGF-рецептор [32]. Известно, что EGF-рецептор экспрессирован на клетках различных солидных опухолей: рак молочной железы, рак легких, глиома, рак толстой кишки и др.

 

 ЛИПОСОМЫ КАК СРЕДСТВО ДЛЯ ТРАНСПОРТА БЕЛКОВ И ПЕПТИДОВ Множество низкомолекулярных лекарственных препаратов проникают в клетку путем пассивной диффузии через клеточную мембрану, но большое количество биологически активных молекул, таких как белки, пептиды и нуклеиновые кислоты, не способно самостоятельно проходить через биологические мембраны. Транспорт этой группы препаратов в цитоплазму полностью зависит от систем доставки, которые обеспечивают их перемещение через мембраны.

Липосомалъные белки

Важным преимуществом использования липосом для лечения злокачественных новообразований и наследственных заболеваний, связанных с неправильным функционированием внутриклеточных ферментов, является возможность заключенных в липосому ферментов проникать в цитоплазму клеток-мишеней [33].

Направленная доставка в одной иммунолипосоме рН-чувствительного дестабилизирующего мембрану diNF-7-пептида слияния и цепи А дифтерийного токсина привела к резкому увеличению цитотоксического эффекта в экспериментах на клетках карциномы яичников. Пептид diNF-7 как в свободной форме, так и инкапсулированный в липосому проявил способность индуцировать слияние мембраны липосомы и эндосо-мы, обеспечивая тем самым выход липосомального содержимого в цитоплазму [35].

Применение аспарагиназы, заключенной в липосомы, увеличило выживаемость животных с аспара-гинзависимыми опухолями Р1534 по сравнению со свободным ферментом [9]. Важной особенностью этого метода является то, что инкапсулирование аспарагиназы в липосомы предотвращает выработку антител против аспарагиназы.

Экспериментальная тромболитическая терапия тромбоза яремной вены у кроликов индуктором плаз-миногена, заключенным в липосомы, показала более высокую степень лизиса по сравнению со свободным нативным ферментом. Для достижения аналогичных результатов потребовалось применить дозу нативного фермента в 4 раза выше, чем липосомального [14].

Применение фосфолипидных пролекарств (предшественников лекарств), встроенных в липосомальные мембраны, по сравнению со свободными препаратами дает несколько преимуществ: высокая эффективность встроенного пролекарства, отсутствие вытекания его из липосом в водную фазу, защищенность от метаболической деградации, возможность использования как препаратов пролонгированного действия [33; 35]. Липосомалъные пептиды

Как известно, липосомы накапливаются преимущественно в печени, что послужило поводом их использования для доставки инсулина. Липосомальный гормон проявил себя как препарат пролонгированного действия за счет увеличения продолжительности циркуляции инсулина в кровотоке и его постепенного высвобождения из липосом, обеспечивая тем самым постоянство его концентрации в крови в течение длительного времени. Фармакодинамика инсулина в пэгилированных липосомах при внутривенном введении была изучена в экспериментах in vivo [20]. Попытка увеличить биодоступность орального липосомального инсулина в экспериментах на животных путем покрытия поверхности липосом полиэтиленгликолем принесла положительные результаты. Эффективность такого метода доставки была подтверждена на крысах [21]. Интерес к липосомальному инсулину как для орального, так и для внутривенного применения остается достаточно высоким.

Другим примером использования липосомальных пептидов стало применение липосомального циклоспорина при трансплантации солидных органов — предупреждение отторжения трансплантата после ал-логенной трансплантации комбинированного препарата сердце-легкое. Эффективность применения липосомального циклоспорина в виде аэрозоля показана в экспериментах на собаках. Включение рекомбинант-ного интерлейкина-2 в липосомы способствовало снижению его токсичности и повышению биологической активности благодаря увеличению продолжительности его циркуляции в крови. Пэгилированные липосо-

мы также были предложены для орального применения рекомбинантного эпидермального фактора роста человека [7].

 

ЛИПОСОМЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

 Было проведено множество исследований липоплексов, которые представляют собой комплексы катионных и нейтральных липидов и молекул ДНК или антисмысловых олигонуклеотидов. Липоплексы используются в качестве системы для трансфекции клеток [26]. Положительный Z-потенциал катионных липоплексов приводит к их неспецифическому электростатическому взаимодействию с отрицательно заряженной поверхностью клеток. Нейтральные липи-ды, такие как диолеоилфосфатидилэтаноламин, способствуют интернализации и внутриклеточному высвобождению генетического материала. Присоединение к поверхности липоплекса лиган-да, направленного к интернализующемуся антигену или рецептору, позволяет увеличить эффективность трансфекции. Использование RGD-содержащих липо-пептидов для получения липоплексов, направленных к интегриновым рецепторам, привело к 100-кратному увеличению эффективности трансфекции ДНК опухолевых клеток, экспрессирующих интегриновые рецепторы [55]. Были получены направленные катион-ные липосомы для доставки ДНК путем присоединения нейтральных липидов к моноклональнымантителам МОС31. Эти МкА способны специфически узнавать гликопротеин EGP-2, экспрессированный на клетках карциномы. Аналогично были модифицированы моноклональные антитела Herceptin, способные специфически узнавать белок HER-2/neu, экспрессированный на поверхности опухолевых клеток молочной железы и яичников. Применение таких направленных липосом для доставки ДНК привело к увеличению количества трансфицированных клеток [60]. Кроме того, катионные иммунолипоплексы, направленные против рецептора трансферрина, были использованы для р53-опухоль-подавляющей генной терапии [58].

В последнее время было предложено использование поликатионных липосом для доставки генетического материала, которые представляют собой липосо-мы, модифицированные ацетилированным полиэтиле-нимином, присоединенным к мембране через ацетильные остатки и связывающим ДНК с помощью положительных зарядов. Такие липосомы демонстрируют высокую степень нагрузки ДНК (или другим генетическим материалом) и высокую эффективность трансфекции [34; 37].

 

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ЛИПИДНЫХ СИСТЕМ ДОСТАВКИ: ВИРОСОМЫ Цитоплазма клеток является важным, но относительно недоступным компартментом для многих биологически активных макромолекул. Несмотря на то что липосомы широко используются для доставки биологических объектов, до сих пор липосомальная доставка макромолекул, не способных самостоятельно проходить через мембраны, была малоэффективна. Одним из способов повышения эффективности переноса макромолекул в цитоплазму является использование воссозданной оболочки человеческого вируса гриппа А. Виросомы представляют собой передовые, широко применяемые транспортные системы с перспективой использования для терапии опухолей и предотвращения метастазирования, нейродегенеративных изменений и инфекционных заболеваний. Различные биологически активные молекулы, такие как антибиотики, цитостатики, нуклеиновые кислоты, фунгициды и антигены, могут быть инкапсулированы в виросому. Поверхность виросомы так же, как и поверхность липосомы, может быть модифицирована различными низко- и высокомолекулярными соединениями [36].

Виросомы — это сферические монослойные везикулы со средним диаметром 150 нм. Они представляют собой пустую оболочку вируса гриппа, лишенную нуклеокапсида, включая генетический материал самого вируса. В отличие от липосом виросомы содержат функциональные гликопротеины вирусной оболочки

— гемагглютинин и нейраминидазу вируса гриппа, встроенные в фосфолипидный

бислой. Характеристики виросом зависят от выбора компонентов бислоя. Они

могут быть оптимизированы для максимального

включения препарата или достижения наилучшего физиологического эффекта путем изменения процентного содержания или типа липидов в мембране. В случае положительного заряда фосфолипидов виросомы также используются для доставки генетического материала. С целью обеспечения избирательной доставки поверхность виросом может быть модифицирована различными лигандами, такими как цитокины, пептиды, моноклональные антитела.

Уникальные свойства виросом частично связаны с присутствием в их мембране гемагглютинина вируса гриппа. Он способствует связыванию с клеткой-мишенью и рецептор-опосредованному эндоцитозу. Заключенный в эндосому виросомальный гемагглютинин, активированный кислым значением рН среды, способствует слиянию мембран и высвобождению биологически активных соединений в цитоплазму клетки-мишени. Это делает виросомы перспективными транспортными системами для доставки биологически активных молекул [4; 36]. Известно, что виросомы были использованы в вакцинах для доставки белковых антигенов [4]. Виросомы, к поверхности которых были присоединены Fab'-фрагменты моноклональных антител анти-НЕИ-2/пеи, использовались в противоопухолевой терапии [53].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 Липосомальные системы доставки постоянно развиваются. Такие свойства липосом, как биосовместимость, защита включенных веществ от захвата клетками ретикулоэндотелиальной системы и метаболической деградации, возможность доставки гидрофобных и гидрофильных соединений к различным органам и тканям организма и, более того, способность доставлять эти соединения в цитоплазму клетки-мишени, делают их привлекательными для использования как в медицине, так и в научных исследованиях. Достижения молекулярной биологии, обеспечившие большой выбор лигандов, и углубление понимания молекулярных механизмов заболевания помогают определить подходящие мишени для направленной доставки липосом. ЛИТЕРАТУРА

1. Abra R. M., Bankert R. В., Chen F. et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients // J. Liposome Res. — 2002. — Vol. 12.— P. 1-3.

2. Asai Т., Shimizu K., Kondo M. et al. Anti-neovas-cular therapy by liposomal DPP-CNDAC targeted to angio-genic vessels // FEBS Lett. — 2002. — Vol. 520. — P. 167-170.

3. Blume G., Cevc G., Crommelin M. D. et al. Specific targeting with poly(ethylene glucol)-modified lipo-somes: coupling of homing devices to the ends of polymeric chains combines effective target binding with long circulation times // Biochim. Biophys. Acta.

— 1993.—Vol. 1149.—P. 180-184.

>

Источник: stomfak.ru

  • Применение имплантатов с биологически активным пористопорошковым покрытием
  • Материалы для протезирования зубов
  • Проверка и наложение полных съемных пластиночных протезов
  • Технология получения огнеупорных моделей челюстей методом дублирования. Огнеупорные формовочные массы. Их состав. Показания к применению
  • Технология реставрации съемных пластиночных протезов при добавлении искусственных зубов, кламмеров
  • Технология паяного мостовидного протеза. Этапы изготовления
  Яндекс.Метрика